Desde la fundación de este hospital por el matrimonio de D. Luis de Antezana y Dª Isabel de Guzmán, en octubre de 1483, muchas han sido las vicisitudes históricas que se han tenido que ir superando para llegar con éxito hasta nuestros días sin interrumpir en ningún momento su humanitario fin social de atender gratuitamente a las capas más necesitadas de la sociedad con la firme base de la caridad cristiana que inspiró a sus fundadores.
La crisis más grave que ha tenido que superar esta fundación fue en el siglo XIX cuando, a consecuencia de las Leyes de Desamortización, perdió todos sus bienes y rentas y quedó en la ruina. Esta fue la causa de que desapareciesen todos los hospitales medievales que perduraban, ya que los Cofrades del Cabildo de Caballeros decidieron mantenerlo abierto a costa de sus peculios particulares. Este honroso y noble gesto hizo que Alcalá sea la única ciudad de España, y posiblemente del mundo, que mantiene viva esta joya medieval cumpliendo su humanitario fin durante más de quinientos años sin interrupción.
