La sobria edificación ejecutada originalmente por Pedro Gumiel en madera, ladrillo y yesería evolucionaría con el paso de los años hasta convertirse en el inmueble de monumental fachada que hoy conocemos. Considerada obra maestra del plateresco, fue levantada entre 1537 y 1553 por Rodrigo Gil de Hontañón, quien la concibió como si de un gran retablo de piedra se tratase. Consta de tres alturas divididas en tres calles verticales por columnas pareadas, pilastras y pilares de canto. En el centro destaca la portada, de elegante decoración, en la que trabajaron algunos de los mejores entalladores de Castilla.
También forma parte del conjunto histórico de la Universidad el patio Trilingüe, construido por Pedro de la Cotera entre 1564 y 1570. Debe su nombre a su antiguo emplazamiento en el Colegio de San Jerónimo, en el que se enseñaban latín, hebreo y griego. Consta de dos cuerpos de altura, con una galería baja de 36 columnas de orden jónico y arcos rebajados en el piso inferior, mientras que el superior, cerrado y con ventanas cuadradas, se ordena con pilastras corintias y jónicas sobre las que corre un potente entablamento. Igualmente interesante es el patio Santo Tomás de Villanueva, proyectado a principios de siglo XVII por Juan Gómez de Mora y rematado años después por José Sopeña. Está distribuido en tres pisos, siendo los dos primeros de orden toscano con arcos de medio punto, y el superior, de orden corintio y arcos rebajados.
